HILI的影响因素包括中草药本身因素、药物使用合理性、患者机体差异、中西药联合用药等，给HILI的准确诊断带来极大困难。
1.中草药因素（肝毒性、品种混用、质量或与毒性发生相关）
某些中草药含有对肝脏有明显毒副作用的成分，即直接肝毒性，如含吡咯里西啶类成分的菊三七（又名土三七）[1]，含倍半萜生物碱类成分的雷公藤[2]等，但是这些具有肝毒性中草药的肝脏损伤机制尚不完全清楚。另外，某些中草药如何首乌[3]、补骨脂等有肝脏损伤病例报道，但并不是所有使用者均出现肝脏损伤，很有可能是特异质肝损伤（idiosyncratic drug-induced liver injury），需要更加翔实可靠的临床病例研究以及适宜的特异质肝损伤评价方法进行实验研究。除了直接肝毒性之外，引起HILI的中草药因素还包含中药品种混用（表1），如绵马贯众的肝毒性大于紫萁贯众，误以土三七作为三七、独角莲作为天麻使用而造成肝脏损伤；同种中草药因产地、采集、贮存不同而肝毒性亦存在差异，如寄生于桑树等无毒植物的桑寄生无肝毒性，但寄生于马桑等有毒植物者可能含有相应毒性成分。
表1 品种混用导致中毒的部分中药
因中药炮制、储藏不当引起的质量问题也是导致肝损伤的影响因素之一。如生首乌不规范炮制肝损伤发生风险高于规范炮制的何首乌[4]。中草药在生长、加工、炮制、运输、储藏等环节上受到污染或发生变质，可能导致中草药产品中农药、重金属和微生物毒素等超标，由于这些外源性有害物质本身具有肝毒性，长期使用相关受污染的中草药产品可能引发肝脏损伤[5-6]。
2.临床不合理应用
在中草药临床应用过程中，药证不符、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、中草药与化学药联合应用可能增加肝损伤风险[7]。中医理论特别强调辨证施治，有“用之得宜，皆有功力，用之失宜，参术亦能为害”的认识。对中医辨证施治原则的理解和应用不当，忽略中医理论对临床用药的指导作用，忽略个体差异，出现药证不符的情况可能大大增加中草药及其相关制剂发生肝损伤的风险[8-9]。相反地，如果辨证准确、用药对证、用法用量适宜，毒剧药物也可以安全地治疗疾病。笔者课题组曾以药性峻猛的中药大黄为例，探讨了机体病证状态对药物安全性的影响，研究发现大黄在肝肾损伤模型上的耐受性大于正常动物[10-12]，科学澄清了大黄既有肝肾毒性报道又广泛用于肝肾疾患治疗的“悖论”，正如《黄帝内经•素问》中“有故无殒”理论对中药毒/效的认识——有病病受之，无病体受之；充分说明了辨证用药对于保障中草药临床安全性的重要意义。此外，中草药配伍不当可增加肝毒性，如延胡索与马钱子配伍可增加马钱子的毒性。中药“十八反”“十九畏”提出了中草药配伍禁忌；中草药与化学药联合应用也会存在配伍不当导致肝毒性协同增加发生，应予以注意。
3.患者机体因素
因患者存在体质差异，不同人群对HILI易感程度表现不一。少数特异质机体对某些中草药存在易感性。例如，服用何首乌引起的肝损伤可能与遗传性肝脏代谢酶缺陷、遗传多态性[13]和免疫损伤有关[14]；也有报道称，合并病毒性肝炎等基础肝病是HILI发生的重要因素之一[15]；另外，自身免疫性肝病可能存在与HILI 的相互诱发或转化。
4.中西药联合应用问题
部分中草药和化学药可能存在相互作用而导致肝损伤风险增加；服用中草药的同时服用可致肝损伤的化学药如他汀类调血脂药物，难以分清引起肝损伤的明确药物；部分不规范的中成药制剂，实际为中西药复方制剂，并且含有可致肝损伤的化学药，如个别治疗感冒的中西药复方制剂含有可致肝损伤的对乙酰氨基酚。由于中西药的联合应用，难以辨别引起肝损伤的药物是否为中草药或中西药相互作用引起肝损伤，从而出现HILI临床误诊和舆论误导，应注意区别。
参考文献：
[1] Lin G, Wang JY, Li N, et al. Hepatic sinusoidal obstruction syndrome associated with consumption of Gynura segetum[J]. J Hepatol, 2011,54(4): 666-673.
[2] 涂灿,蒋冰倩,赵艳玲,等. 何首乌炮制前后对大鼠肝脏的损伤比较及敏感指标筛选[J].中国中药杂志,2015,40(4):654-660.
[3] Efferth T, Kaina B. Toxicities by herbal medicines with emphasis to traditional Chinese medicine[J]. Curr Drug Metab, 2011,12(10):989-996.
[4] Stickel F, Shouval D. Hepatotoxicity of herbal and dietary supplements: an update[J]. Arch Toxicol, 2015,89(6):851-865.
[5] 胡义扬,黄甫.中草药与药物性肝损伤[J].中华肝脏病杂志,2012,20(3):173-175.
[6] Tu C, Gao D, Li XF et al. Inflammatory stress potentiates emodin-induced liver injury in rats[J]. Front Pharmacol, 2015, 6: 233
[7] Ke-Yong N, Min L. Application of morbid animal model in drug safety evaluation of traditional Chinese medicine[J]. Front Pharmacol, 2015, 6: 37.
[8] Wang JB, Zhao HP, Zhao YL et al. Hepatotoxicity or Hepatoprotection? Pattern Recognition for the Paradoxical Effect of the Chinese Herb Rheum palmatum L. in Treating Rat Liver Injury[J]. PloS ONE, 2011, 6(9): e24498
[9] 王艳辉, 赵海平, 王伽伯, 等. 基于“有故无殒”思想的熟大黄对肝脏量-毒/效关系研究[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(15): 2918-2923.
[10] Zeng LN, Ma ZJ, Zhao YL, et al. The protective and toxic effects of rhubarb tannins and anthraquinones in treating hexavalent chromium-injured rats: The Yin/Yang actions of rhubarb[J]. J Hazard Mat, 2013, 246–247(15): 1–9
[11] Ma KF, Zhang XG, Jia HY.CYP1A2 polymorphism in Chinese patients with acute liver injury induced by Polygonum multiflorum[J].Genet Mol Res, 2014, 13(3): 5637-5643.
[12] 申国庆,江丽,龚春燕.何首乌致肝损害案例追溯分析与临床监控[J].中国医院用药评价与分析,2010,10(11):1040-1042.
[13] Seeff LB. Herbal hepatotoxicity[J]. Clin Liver Dis, 2007, 11:577–596
[14] 中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南解读[M]. 上海:上海科学技术出版社, 2015: 1-6.
[15] Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology, 2010, 51(6): 2117-2126.
（中草药肝损伤研究联盟供稿）
HILI的影响因素包括中草药本身因素、药物使用合理性、患者机体差异、中西药联合用药等，给HILI的准确诊断带来极大困难。
1.中草药因素（肝毒性、品种混用、质量或与毒性发生相关）
某些中草药含有对肝脏有明显毒副作用的成分，即直接肝毒性，如含吡咯里西啶类成分的菊三七（又名土三七）[1]，含倍半萜生物碱类成分的雷公藤[2]等，但是这些具有肝毒性中草药的肝脏损伤机制尚不完全清楚。另外，某些中草药如何首乌[3]、补骨脂等有肝脏损伤病例报道，但并不是所有使用者均出现肝脏损伤，很有可能是特异质肝损伤（idiosyncratic drug-induced liver injury），需要更加翔实可靠的临床病例研究以及适宜的特异质肝损伤评价方法进行实验研究。除了直接肝毒性之外，引起HILI的中草药因素还包含中药品种混用（表1），如绵马贯众的肝毒性大于紫萁贯众，误以土三七作为三七、独角莲作为天麻使用而造成肝脏损伤；同种中草药因产地、采集、贮存不同而肝毒性亦存在差异，如寄生于桑树等无毒植物的桑寄生无肝毒性，但寄生于马桑等有毒植物者可能含有相应毒性成分。
表1 品种混用导致中毒的部分中药
因中药炮制、储藏不当引起的质量问题也是导致肝损伤的影响因素之一。如生首乌不规范炮制肝损伤发生风险高于规范炮制的何首乌[4]。中草药在生长、加工、炮制、运输、储藏等环节上受到污染或发生变质，可能导致中草药产品中农药、重金属和微生物毒素等超标，由于这些外源性有害物质本身具有肝毒性，长期使用相关受污染的中草药产品可能引发肝脏损伤[5-6]。
2.临床不合理应用
在中草药临床应用过程中，药证不符、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、中草药与化学药联合应用可能增加肝损伤风险[7]。中医理论特别强调辨证施治，有“用之得宜，皆有功力，用之失宜，参术亦能为害”的认识。对中医辨证施治原则的理解和应用不当，忽略中医理论对临床用药的指导作用，忽略个体差异，出现药证不符的情况可能大大增加中草药及其相关制剂发生肝损伤的风险[8-9]。相反地，如果辨证准确、用药对证、用法用量适宜，毒剧药物也可以安全地治疗疾病。笔者课题组曾以药性峻猛的中药大黄为例，探讨了机体病证状态对药物安全性的影响，研究发现大黄在肝肾损伤模型上的耐受性大于正常动物[10-12]，科学澄清了大黄既有肝肾毒性报道又广泛用于肝肾疾患治疗的“悖论”，正如《黄帝内经•素问》中“有故无殒”理论对中药毒/效的认识——有病病受之，无病体受之；充分说明了辨证用药对于保障中草药临床安全性的重要意义。此外，中草药配伍不当可增加肝毒性，如延胡索与马钱子配伍可增加马钱子的毒性。中药“十八反”“十九畏”提出了中草药配伍禁忌；中草药与化学药联合应用也会存在配伍不当导致肝毒性协同增加发生，应予以注意。
3.患者机体因素
因患者存在体质差异，不同人群对HILI易感程度表现不一。少数特异质机体对某些中草药存在易感性。例如，服用何首乌引起的肝损伤可能与遗传性肝脏代谢酶缺陷、遗传多态性[13]和免疫损伤有关[14]；也有报道称，合并病毒性肝炎等基础肝病是HILI发生的重要因素之一[15]；另外，自身免疫性肝病可能存在与HILI 的相互诱发或转化。
4.中西药联合应用问题
部分中草药和化学药可能存在相互作用而导致肝损伤风险增加；服用中草药的同时服用可致肝损伤的化学药如他汀类调血脂药物，难以分清引起肝损伤的明确药物；部分不规范的中成药制剂，实际为中西药复方制剂，并且含有可致肝损伤的化学药，如个别治疗感冒的中西药复方制剂含有可致肝损伤的对乙酰氨基酚。由于中西药的联合应用，难以辨别引起肝损伤的药物是否为中草药或中西药相互作用引起肝损伤，从而出现HILI临床误诊和舆论误导，应注意区别。
参考文献：
[1] Lin G, Wang JY, Li N, et al. Hepatic sinusoidal obstruction syndrome associated with consumption of Gynura segetum[J]. J Hepatol, 2011,54(4): 666-673.
[2] 涂灿,蒋冰倩,赵艳玲,等. 何首乌炮制前后对大鼠肝脏的损伤比较及敏感指标筛选[J].中国中药杂志,2015,40(4):654-660.
[3] Efferth T, Kaina B. Toxicities by herbal medicines with emphasis to traditional Chinese medicine[J]. Curr Drug Metab, 2011,12(10):989-996.
[4] Stickel F, Shouval D. Hepatotoxicity of herbal and dietary supplements: an update[J]. Arch Toxicol, 2015,89(6):851-865.
[5] 胡义扬,黄甫.中草药与药物性肝损伤[J].中华肝脏病杂志,2012,20(3):173-175.
[6] Tu C, Gao D, Li XF et al. Inflammatory stress potentiates emodin-induced liver injury in rats[J]. Front Pharmacol, 2015, 6: 233
[7] Ke-Yong N, Min L. Application of morbid animal model in drug safety evaluation of traditional Chinese medicine[J]. Front Pharmacol, 2015, 6: 37.
[8] Wang JB, Zhao HP, Zhao YL et al. Hepatotoxicity or Hepatoprotection? Pattern Recognition for the Paradoxical Effect of the Chinese Herb Rheum palmatum L. in Treating Rat Liver Injury[J]. PloS ONE, 2011, 6(9): e24498
[9] 王艳辉, 赵海平, 王伽伯, 等. 基于“有故无殒”思想的熟大黄对肝脏量-毒/效关系研究[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(15): 2918-2923.
[10] Zeng LN, Ma ZJ, Zhao YL, et al. The protective and toxic effects of rhubarb tannins and anthraquinones in treating hexavalent chromium-injured rats: The Yin/Yang actions of rhubarb[J]. J Hazard Mat, 2013, 246–247(15): 1–9
[11] Ma KF, Zhang XG, Jia HY.CYP1A2 polymorphism in Chinese patients with acute liver injury induced by Polygonum multiflorum[J].Genet Mol Res, 2014, 13(3): 5637-5643.
[12] 申国庆,江丽,龚春燕.何首乌致肝损害案例追溯分析与临床监控[J].中国医院用药评价与分析,2010,10(11):1040-1042.
[13] Seeff LB. Herbal hepatotoxicity[J]. Clin Liver Dis, 2007, 11:577–596
[14] 中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南解读[M]. 上海:上海科学技术出版社, 2015: 1-6.
[15] Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology, 2010, 51(6): 2117-2126.
（中草药肝损伤研究联盟供稿）
