中华中医药学会发布国内外首个专门针对中草药致肝损伤的诊疗技术标准《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》团体标准，明确患者肝损伤与中草药之间的关联关系，科学规范中草药相关肝损伤诊断和治疗，正确引导中草药相关肝损伤评价与研究。
指南包括中草药致肝损伤术语和定义、流行病学、临床表现和分型、鉴别诊断策略和方法、诊断标准、治疗原则和预防等14项内容，以及9项推荐意见。对科学研判国内外中草药致肝损伤发生的客观性，克服“非西药，即中药”诊断思维的片面性和局限性，有效提高中草药致肝损伤精准诊断和治疗水平，指导临床合理用药，减少中草药肝损伤的发生等具有重要意义。
在中国科协首批团体标准试点项目支持下，由解放军302医院中西医结合中心主任、全军中医药研究所所长肖小河和首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合主任李秀惠共同领衔，组织中华中医药学会肝胆病分会和中华中医药学会中成药分会50余位专家共同研讨论证后，整合构建中草药肝损伤客观辨识完整证据链制定该指南。
中草药相关肝损伤 (Herb-induced liver injury, HILI) 是指由中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤。
中药药源性肝损伤是指由中药本身和/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，属于药源性肝损伤的范畴，是临床常见的中药不良反应。
中药药源性肝损伤可分为固有型和特异质型两类。一般来说，固有型肝损伤与药物剂量、疗程等密切相关，个体差异不显著，具有可预测性；特异质型肝损伤与药物剂量、疗程等常无明显的相关性，与免疫、代谢、遗传等机体因素关联密切，个体差异较大，常常难以预测。
HILI发病率
世界范围内仍缺乏对DILI及HILI发病率权威的流行病学数据, 现有数据只是对特定地区一定时间段内发病人口的预估。 由于非商业性及非处方因素, HILI发病率较DILI更难估计, HILI总体发病率仍然未知[5], 只能统计中草药在所有导致肝损伤药物中所占的构成比。
HILI占DILI得构成比
HILI在DILI所占构成比在不同国家和地区的报道差异很大[6-13], 可能与这些文献多为单中心回顾性调查研究或各中心HILI鉴别诊断水平不一有关。 此外, 也与导致肝损伤药物的统计方式有关。目前大多数文献报道将中草药作为一个整体与某一类化学药(如抗核药物)、甚至某一种化学药(如对乙酰氨基酚) 进行比较, 忽视中草药也存在功效不同的分类, 从而得出中草药占导致肝损伤药物比例较高的片面论[3]。中草药按功效分为解表药、清热药等21大类；化学药分为抗核药物、抗肿瘤药物等11大类。 将中草药和化学药分别作为一个整体进行并列比较, 中草药引起的肝损伤低于化学药[3]。 因此,为避免因分类不科学而导致中草药占全部肝损伤药物的比例统计不准确, 本指南建议对导致肝损伤药物进行科学合理的分类。一级分类将导致肝损伤药物分为中草药、化学药和生物制剂; 二级分类中草药可按功效分为解表、清热、补益等类别, 对应于化学药分为抗核药物、抗肿瘤药物等; 三级分类将中草药和化学药的某一具体品种进行对比。
中草药因素
a) . 某些中草药本身对肝脏有损伤作用, 如菊三七(又名土三七)[18]、 雷公藤[19]等。
b) . 某些中草药同名异物、伪品混用, 如临床误以土三七作为三七使用而造成肝脏损伤[20]。
c) . 不合理炮制可能增加中草药肝损伤的风险, 如生首乌或不规范炮制何首乌的肝损伤发生风险 高于规范炮制的何首乌[21]。
d) . 中草药在生长、加工、炮制、储藏、运输等环节上受到污或发生变质, 导致中草药农药残留、重金属和微生物毒素等严重超标而引发肝脏损伤[22-23]。
临床不合理使用
中草药的使用应以中医理论为指导, 根据辨证论治选药组方。用药对证、剂量疗程恰当、配伍得当, 毒剧药也可以安全治疗疾病。药不对证(症)、超常规剂量或疗程、药物配伍不当等则可能增加肝损伤风险[24]。
患者机体因素
体质、基础疾病、遗传差异等因素可能增加肝损伤风险[25]。
中西药联合应用问题
某些中草药和化学药可能存在相互作用而导致肝损伤风险增加; 部分患者虽然服用中药, 但同时服用可致肝损伤的化学药如他汀类降血脂药物; 某些中成药实际为中西药复方制剂, 并且含有可致肝损伤的化学药, 如个别治疗感冒的中西药复方制剂含有可致肝损伤的对乙酰氨基酚。严格意义上说, 这部分联合应用导致的肝损伤不属于中草药及其相关制剂导致的肝损伤, 并且容易出现临床误诊和舆论误导, 应注意区别。
临床表现
中草药从开始应用至发生肝损伤的中位时间为1~3个月。HILI的临床表现无特异性, 可以引起目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型[9]。急性和亚急性HILI临床表现差异较大, 可以仅仅表现为无症状的肝脏生化指标异常, 部分患者出现乏力、食欲不振、恶心、厌油腻、胃脘不适、肝区疼痛、腹胀等症状, 胆汁淤积患者可出现皮肤和巩膜黄、皮肤瘙痒、大便颜色变浅等。少数患者可出现肝外过敏症状, 如发热、皮疹、 外周血嗜酸性粒细胞异常升高[13], 严重者可进展为肝衰竭, 甚至发生死亡。慢性HILI可表现为多种慢性肝病形式, 包括慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、硬化性胆管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄积症、肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD)、肝肿瘤、特发性门脉高压症等[26]。
临床分型
一. 根据发病机制分型
分为固有型、特异质型。 固有型肝损伤程度与用药剂量呈正比, 潜伏期短, 个体差异不显著。特异质型只对少数特异质机体产生肝毒性, 与用药剂量无相关性, 某些中草药所致的肝损伤可同时存在固有型和特异质型[1,26,27]。
二. 根据病程分型
分为急性、慢性两类。急性HILI指发病6个月以内肝功能恢复到发病前水平, 通常起病急, 肝功能恢复较快; 慢性HILI指发病6个月后, 肝功能未恢复到发病前水平或出现慢性肝损伤或门脉高压的症状、体征、影像学和组织学证据[1,26]。
三. 根据损伤靶细胞类型分型
分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。具体如下:
a) 肝细胞损伤型: ALT≥3 x ULN (正常值上限) ，且R≥5 .
b) 胆汁淤积型: ALP≥2 x ULN , R≤2.
c) 混合型: ALT≥3 x ULN , ALP≥2 x ULN , 2 d) 肝血管损伤型: 靶细胞可为肝窦、肝静脉及门静脉的内皮细胞, 其中相对常见的临床类型为SOS/VOD[26]。其中肝细胞损伤型是HILI最常见的临床类型。R = (ALT实测值 / ALT ULN ) / (ALP实测值 / ALP ULN )。 四. 中医辨证分型 HILI中医辨证分型目前尚无统一标准, 可供参考的文献也极为有限, 本部分参照《中医内科学》[28]中 “黄疸” “胁痛” “积聚” 等病证。 中医认为, 肝藏血主疏泄, 药物随血入肝, 受肝之疏泄而解毒。若先天禀赋异常, 肝脏已经亏损, 药物易积于肝体蓄积成毒, 渐而伤肝, 致肝失疏泄, 气机郁滞; 或肝郁及脾, 脾失健运。另外，药毒可直接损伤肝体, 致气滞湿阻, 肝胆郁热, 或久病入络成瘀, 肝肾阴血亏虚。HILI病位在肝, 也与脾、 胆、胃、肾密切相关。常见中医证型有湿热黄疸、肝郁脾虚、寒湿瘀阻、气滞血瘀、肝肾阴虚等证型[29]。 HILI肝组织病理学表现包括肝细胞损伤、炎细胞浸润、纤维组织增生、胆管损伤和血管病变等非特异性病理改变。与化学药导致的肝损伤相比，HILI更易出现融合性坏死、纤维间隔形成和汇管区淋巴细胞-浆细胞浸润[30]。某些中草药导致的HILI可表现出相对特异的肝组织病理学特征, 如土三七导致的肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病 (SOS/VOD)[31]。 采用中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的DILI诊治指南[26], 将 HILI 严重程度分级 (表3)。 鉴别诊断原则 在临床表现和肝组织病理学等方面, HILI与病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等因素及全身性疾病导致的肝损伤相类似, 其鉴别诊断应基于详细询问病史、体格检查、实验室检查及影像学检查等, 必要时行肝组织病理学检查[1,26]。 需要鉴别的主要疾病 一. 病毒性肝炎 检测抗HAVIgM、HBsAg、抗HCV抗体与HCVRNA定量、抗HEVIgM、抗EBVIgM、抗CMVIgM、抗HSVIgM等血清学标志物, 并结合流行病学病史及查体化验检查, 排除甲、乙、丙、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染导致的肝功能异常。其中甲、戊型肝炎病毒感染注意询问不洁饮食史或疫区居住史, 乙、丙型肝炎病毒感染注意冶游史、拔牙史或共用静脉史, EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染注意淋巴肿大、皮疹和非典型性淋巴细胞增多症等症状。 二. 自身免疫性肝病 包括自身免疫性肝炎 (Autoimmune hepatitis , AIH)、 原发性胆汁性肝硬化 (Primary biliary cirrhosis, PBC)、 原发性硬化性胆管炎 (Primary sclerosing cholangitis, PSC)、IgG4相关疾病等。 检测相关自身抗体(抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗可溶性肝抗原抗体阳性有助于AIH诊断, 抗线粒体抗体及亚型M2 阳性有助于PBC诊断) 以及免疫球蛋白IgA、IgM、IgG, 肝脏MR影像学检查鉴别原发性硬化性胆管炎。 三. 酒精性肝病 HILI与酒精性肝病的鉴别侧重于饮酒史的询问。HILI患者的饮酒量应低于酒精性肝病诊断标准 ( 折合乙醇量, 男性≥40g · d-1, 女性≥20g · d-1, 持续5年以上; 或2周内有大量饮酒史, 折合乙醇量≥80g · d-1 )。 四. 非酒精性脂肪性肝病 通过BMI、血脂检测、腹部B超等排除非酒精性脂肪性肝病。 五. 遗传代谢性肝病 检测铜蓝蛋白、α-抗胰蛋白酶、血清铁蛋白、转铁蛋白等, 排除肝豆状核变性、α-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等遗传代谢疾病。 六. 胆道疾病 胆汁淤积型HILI患者, 通过腹部B超、CT或MR等影像学检查排除肝内外胆管阻塞如结石、肿瘤等疾病, 必要时行内窥镜逆行胰胆管造影 (ERCP)。 七. 血管疾病 通过腹部B超、CT或MR等影像学检查鉴别Budd-Chiari 综合征、肝窦阻塞综合征等血管性疾病。 八. 其他 通过个人史调查及体内铅、汞等毒物含量检测, 排除工业、生活环境毒物或食物中毒; 排除肝脏局部感、全身性感 (脓毒症); 排除心功能不全、低血压、休克致肝脏血流动力学异常引起的肝脏损伤。 诊断策略 原则上, HILI的诊断可参考ACG推荐的DILI诊断模式及中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月发布的 《药物性肝损伤诊治指南》[26]。 由于目前几乎所有的DILI缺乏特异性临床特点和 病理学表现, ACG推荐的DILI诊断主要依靠 “排除法冶, 即肝损伤发生前有药物应用史并排除病毒、 酒精、 免疫、 遗传代谢等其他导致肝损伤原因[1], 如果再次应用导致肝损伤药物后出现肝损伤, 即 再激发事件是评价DILI关联性非常强的诊断依据[32,33]。 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组推荐 5/CACM005—2016 RousselUclaf因果关系评估法 (RUCAM) 用于药物和肝损伤之间因果关系的评价[26]。 针对存在的上述问题, 建议在DILI诊断流程的基础上, 加强中草药应用史的详细调查, 将中西 药联合应用情况的甄别、 可疑导致肝损伤中草药的生药学基源鉴定和质量检测、 有害物质污的检 测、 中草药体内特征代谢物和生物标志物的分析等纳入HILI诊断中, 形成HILI客观诊断证据链, 诊 断的可靠性取决于证据的客观性及完整性, HILI证据链越完整, 诊断果越可靠[35]。 针对存在的上述问题, 建议在DILI诊断流程的基础上, 加强中草药应用史的详细调查, 将中西 药联合应用情况的甄别、 可疑导致肝损伤中草药的生药学基源鉴定和质量检测、 有害物质污的检 测、 中草药体内特征代谢物和生物标志物的分析等纳入HILI诊断中, 形成HILI客观诊断证据链, 诊 断的可靠性取决于证据的客观性及完整性, HILI证据链越完整, 诊断果越可靠[35]。 诊断方法 HILI 生化学诊断标准 HILI生化学诊断标准采用2011年国际严重不良反应协会 (The international Serious Adverse Event Consortium, iSAEC) 建议的DILI生化学诊断标准[36]: a) ALP≥5 x ULN ； b) 或者ALP ≥2 x ULN, 特别是伴有5' -核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高; c) 或者ALP ≥2 x ULN且TBiL ≥ 2 x ULN。 排除其他导致肝损伤的原因 HILI鉴别诊断需要排除病毒性、免疫性、酒精性、遗传代谢性、胆道疾病、血管疾病等原因导致的肝损伤。同时要注意鉴别慢性肝病急性发作与慢性肝病基础上合并HILI。 HILI RUCAM 评分标准 RUCAM评分 (见附录A) 是目前广泛应用于DILI临床诊断的评分系统, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的DILI诊治指南推荐RUCAM评分用于药物和肝损伤之间因果关系的评价。 RUCAM评分将肝损伤与药物的关系分为 “高度相关” (>8分)、“很可能相关” (6~8分)、“可能相关” (3~5分)、“可能无关”(1~2分)、“排除”(≤0分)[39]。 本部分推荐RUCAM评分≥3分考虑为肝损伤与中草药存在相关性。 排除联合用药 临床治疗中, 中草药常与化学药联合应用, 由于不能明确分辨两者的肝毒性, 临床诊断只能归为 不明药源DILI。 目前排除HILI主要依靠病史采集方法, 由于大部分患者无医学背景, 临床医师在病 史采集过程中可能存在一定的主观偏倚。 故而, 推荐使用 《药物性肝损伤用药调查表》(见附录B) 进行病史采集。 获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料 获取并核实中草药及其相关制剂的批准文号、处方组成、购买来源、炮制方法、用法用量及余留药材等信息。 排除中草药混伪品以及有害物质污 对于中成药或中草药保健品, 通过查询产品批准文号核实真伪。 对于中药材和饮片、粉剂、提取物等, 送至有中草药鉴定或检验条件的机构, 进行动植物基原或矿物种类鉴定、排除混伪品, 包括DNA分子标记鉴定、 药材性状鉴别、组织或粉末显微鉴别、化学成分分析、外来有害物质检测等生药学鉴定和质量检测方法。 其中, 对于中药材和饮片,可主要采用药材性状鉴别、组织或粉末显微鉴别, 以及DNA分子标记鉴定、化学成分分析等; 对于粉碎的中草药, 主要采用粉末显微鉴别或DNA 分子标记鉴定、化学成分分析等; 对于提取物, 可通过化学成分分析方法如色谱法、色谱-质谱联用法等加以鉴别。 中草药混伪品鉴定过程中, 注意某些中草药相关制剂, 特别是粉剂和胶囊剂可能非法掺入化学药成分。中草药及其相关制剂可能残留农药、重金属和微生物毒素等有害物质, 由于这些有害物质本身具有肝毒性, 因此建议将中草药及其相关制剂 (尤其是非正规渠道购买) 送至有资质的检测机构, 根据《中国药典》相关规定检测农药残留、重金属和微生物毒素, 以排除有害物质污对HILI的误诊。 检测体内中草药特征代谢物 对于无法获得导致肝损伤中草药及其相关制剂余留药物或资料的情况, 在条件允许的情况下, 收集患者血液、尿液等临床生物标本, 检测体内中草药特征代谢物, 以辅助诊断HILI并确定致病中草药药源。 检测中草药肝损伤的特异性生物标志物 在条件允许的情况下, 收集患者血液、尿液等临床生物标本, 筛查和检测中草药肝损伤的体内特异性生物标志物, 以确定诊断HILI。 确定中草药及其相关制剂再激发事件发生 发生中草药及其相关制剂再激发事件患者, 确定诊断HILI。 HILI 诊断流程 (见图 1) ①肝功能异常前有中草药及其相关制剂应用史, 生化学诊断标准为出现以下情况之一: ALT≥5 x ULN ; ALP≥5 x ULN, 特别是伴有5' -核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高 ; ALT≥3 x ULN且TBil ≥3 x ULN ; ②排除其他导致肝损伤的原因, 如病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等; ③RUCAM评分≥3分; ④排除联合应用中有明确肝毒性或相互作用引发药物肝毒性的西药; ⑤能够获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料 (包括余留药材、批准文号、处方组成、用法用量等); ⑥能够鉴定中草药基原, 排除中草药混伪品以及有害物质污; ⑦检测出体内中草药特征代谢物; ⑧发生中草药及其相关制剂再激发事件; ⑨检测出中草药肝损伤的体内特异性生物标志物。 疑似诊断: ①+②+③; 临床诊断: 疑似诊断+④+⑤ ( 或⑥或⑦ ); 确定诊断: 疑似诊断+⑧ ; 临床诊断+⑨。 总的治疗原则 HILI治疗方案与DILI基本相同[26], 包括停药、 药物治疗等, 进展至肝衰竭或肝功能失代偿可考 虑人工肝支持, 必要时行肝移植治疗。 具体治疗方法 一. 停药 对于疑似HILI患者, 当肝脏生化指标迅速升高时, 应立即停用可疑中草药的使用, 大部分HILI 患者在停用导致肝损伤中草药后预后较好, 肝功能可恢复正常, 如因病情需要不能停药者, 应予 减量。 二. 保肝药物 可减轻肝脏损伤, 促进肝细胞再生, 改善肝脏功能, 常用药物包括: a) 抗炎保肝药物: 甘草酸制剂、 水飞蓟素、双环醇等; b) 抗氧化药物: 谷胱甘肽、硫普罗宁等; c) 促进胆汁排泌药物: 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。 尽管上述药物已有一些临床试验证实其对于 DILI 的有效性, 但仍缺乏高级别循证医学研究证据[1,26]。 三. 中医辨证论治 目前中医药治疗HILI有一些文献报道, 但多见于单中心、小样本的病例对照研究, 尚缺少高级别的循证医学证据[29]。中医治疗HILI以辨证论治为原则, 辨证分型治疗可参考本部分。湿热黄疸型治则为清热利湿退黄, 寒湿瘀阻型治则为温化寒湿、活血化瘀, 气滞血瘀型治则为疏肝理气、活血化瘀, 肝肾阴虚型治则为滋补肝肾。治疗宜选用安全性好、疗效确切的中药汤剂或中成药制剂。也可采用辨证与辨病相合方法进行诊治。 四. 糖皮质激素 尚缺乏随机对照研究, 应严格掌握治疗适应证, 可用于超敏反应, 或自身免疫征象明显, 或停用肝损伤药物后生化指标继续恶化的患者, 应充分权衡治疗获益和可能的不良反应[1]。 五. 其他方法 人工肝支持治疗可应用于重度HILI或肝衰竭患者, 但有待高级别循证医学证据支持。 对于急性 和/或亚急性肝衰竭患者, 应考虑紧急肝移植治疗。 减少HILI发生重在预防。首先要重视中草药的肝毒性, 加强医务人员的培训及广大群众的宣教, 提高对HILI的认识。 提高中医医师的中医辨证论治整体水平, 对开中成药的西医医师进行中医辨证论治的相关培训, 以避免因辨证论治失误导致的HILI。对已有肝损伤报道的中草药慎重选用, 严格限制剂量与疗程, 用药过程中定期监测肝功能。对长期服用中草药的既往有慢性肝病基础或老年患者, 加强肝功能监测。对既往出现HILI患者应避免再次使用与导致肝损伤中草药有相同或相似化学成分的其他中草药。
